Résumé :
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INTRODUCTION DMD est causée par des mutations dans le gène de la dystrophine. Elle se caractérise par une dégénérescence des fibres musculaires (atrophie et perte de force). OBJECTIFS Nous voulons restaurer l'expression de la dystrophine tout en augmentant la masse musculaire en régulant négativement l'expression de la myostatine (GDF8) ou de son récepteur (AcvRIIb). MÉTHODES Nous avons choisi d'utiliser la technique d'ARN interférence afin d'inhiber l'action de la myostatine. La technique d'exon skipping vectorisé utilisant U7 a été utilisé pour restaurer la dystrophine. Nous avons construit des vecteurs AAV combinant ces 2 approches. Ils ont été injectés dans le tibialis antérieur de souris mdx. Trois mois après injection, les souris ont été sacrifiées et la quantité d'ARNm cible, la force et le typage des fibres ont été analysés. RÉSULTATS Nous avons observé que l'injection intramusculaire (IM) d'un AAV U7/sh-GDF8 ou U7/sh-AcvRIIb permettait de diminuer les ARNm cibles d'environ 60% et de restaurer la dystrophine. En revanche, seule l'injection de l'AAV U7/sh-AcvRIIb permettait d'augmenter la force tétanique et la force spécifique (de 30%). Parallèlement, nous avons observé dans ces muscles une augmentation de 10% des isoformes MHC2b, une augmentation de la vitesse de montée de force de 40% et une augmentation de la vitesse de descente de force de 2. DISCUSSION Notre but étant de restaurer la dystrophine tout en augmentant le capital musculaire chez les sujets dystrophiques, nous avons choisi de moduler l'action de la myostatine tout en restaurant la dystrophine par saut d'exon. Nos résultats montrent que la diminution régionale de l'AcvRIIb dans des souris mdx permet d'augmenter la force spécifique du muscle injecté. Il convient à présent d'injecter ces vecteurs par voie intraveineuse. CONCLUSION L'utilisation d'un vecteur AAV combinant la restauration de la dystrophine et la modulation de la voie myostatine parait prometteuse pour une thérapie chez les patients dystrophiques.
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