Titre : | Removal of the calpain 3 protease reverses the myopathology in a mouse model for titinopathies |
Revue : | Human molecular genetics, 19, 23 |
Auteurs : | Charton K ; Daniele N ; Vihola A ; Roudaut C ; Gicquel E ; Monjaret F ; Tarrade A ; Sarparanta J ; Udd B ; Richard I |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2010 |
Pages : | p. 4608-4624 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | biologie moléculaire ; calpaïne 3 ; échocardiographie ; effet fondateur ; Finlande ; fonction musculaire ; histochimie ; immunohistochimie ; LGMDR10 liée à la titine ; microscopie électronique ; morphométrie ; mutation génétique ; myopathie distale de type Udd ; physiopathologie ; recherche biomédicale ; souris modèle ; titine |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract 02/11/2010 - Le déficit en calpaïne 3 corrige le phénotype de titinopathie chez les souris La titine est une protéine de très grande taille (1 ?m de long) qui joue un rôle majeur dans l'assemblage, la structure, l'élasticité et l'intégrité des sarcomères. Elle permettrait également de stabiliser la calpaïne 3 d'une dégradation autolytique. Des mutations dans le gène codant la titine induisent plusieurs types d'atteintes musculaires squelettiques ou cardiaques. La dystrophie musculaire tibiale et la dystrophie musculaire des ceintures de type 2J (LGMD2J) sont liées à une mutation fondatrice dans le domaine C-terminal de la protéine, qui a été décrite au sein d'une même famille finlandaise de grande taille, et dénommée FINmaj. Par ailleurs, on sait que le niveau de calpaïne 3 est diminué chez les patients atteints de LGMD2J et de dystrophie musculaire tibiale. Pour étudier les mécanismes pathogéniques de la LGMD2J et de la dystrophie musculaire tibiale, une équipe française du Généthon, soutenue par l'AFM, a généré un modèle de souris portant la mutation FINmaj. L'analyse des phénotypes des souris hétérozygotes ou homozygotes a été publiée dans un article en septembre 2010. Chez les souris hétérozygotes, le phénotype dystrophique apparait tardivement, à l'âge de 9 mois, dans quelques muscles distaux, alors qu'il est plus précoce (dès le premier mois au niveau du muscle soléaire) et plus sévère (touchant la plupart des muscles à l'âge de 6 mois) chez les souris homozygotes. Si les auteurs n'ont rapporté aucun problème cardiaque chez les souris hétérozygotes, les souris homozygotes présentaient toutes une cardiomyopathie dilatée. La létalité embryonnaire débute dès la 12ème semaine chez les souris hétérozygotes et homozygotes. Dans ce modèle murin, la mutation entraîne, d'une part, la perte de l'extrémité du domaine C-terminal de la titine et d'autre part, une instabilité et un déficit en calpaïne 3. A noter que la mutation de la titine ne l'empêche pas d'être incorporée au sein des sarcomères. Pour mieux comprendre le rôle de la calpaïne 3 dans ces 2 maladies, les auteurs ont croisés des souris mutées pour FINmaj avec des souris déficientes en calpaïne 3. Le phénotype pathologique est corrigé chez les souris mutée pour FINmaj et pour la calpaïne 3, démontrant une participation de la calpaïne 3 dans le développement de la maladie liée au déficit en titine. Celle-ci pourrait donc constituer une piste thérapeutique. |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20855473 |
Pubmed / DOI : | DOI : 10.1093/hmg/ddq388 |