Résumé :
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La dystrophie musculaire d'Emery-Dreifuss (EDMD) est une maladie rare qui associe une atteinte musculaire rétractile à une atteinte cardiaque fréquemment responsable de mort subite. Cette affection peut être de transmission récessive liée à l'X avec des mutations du gène EMD codant l'Emerine, ou de transmission autosomique due à des mutations du gène LMNA codant les Lamines A/C. Ces protéines sont localisées à l'enveloppe nucléaire et sont d'expression ubiquitaire. Parmi les patients atteints d'EDMD, seuls environ 10% sont porteurs d'une mutation dans le gène EMD et 40% dans le gène LMNA suggérant ainsi l'implication de nouveaux gènes majeurs. Dans ce contexte un de mes projets de thèse était d'identifier un ou plusieurs nouveaux gènes majeurs responsables de l'EDMD. Nous avons caractérisé une cohorte de 404 patients EDMD non porteurs de mutations LMNA et EMD en reprenant l'ensemble des dossiers cliniques des patients. Six familles informatives (récessives autosomiques ou liées à l'X) ont été génotypées grâce à un tour du génome sur des puces SNP Affymétrix 250K. Une analyse de liaison sur ces familles a montré pour 3 d'entre elles une région liée sur le locus Xq26.3 dans laquelle se trouvait un gène candidat d'expression musculaire : FHL1. FHL1 code 3 isoformes protéiques FHL1A, B, C sarcomériques ou nucléaires. Le rôle de FHL1 n'est pas encore clairement établi mais on sait que FHL1 joue un rôle dans la structure du sarcomère des cellules musculaires et aussi dans la régulation génique de facteurs myogéniques. Le séquençage des régions codantes et des jonctions exons-introns du gène FHL1 dans ces 3 familles ainsi que 4 familles additionnelles a identifié 7 nouvelles mutations (abolition du codon stop final, grande délétion génomique emportant 2 exons, 3 petites insertions-délétions décalant le cadre de lecture et 2 mutations faux-sens) affectant les 3 isoformes de FHL1. Ces mutations ségrégent avec la maladie et n'ont pas été retrouvées chez 200 sujets contrôles. Les femmes porteuses de ces mutations soit sont asymptomatiques soit ont développé une maladie musculaire et/ou cardiaque de sévérité variable. L'analyse de la protéine FHL1 par western blot sur du muscle squelettique ou sur des myoblastes en culture montre une sévère réduction ou une absence de détection de la protéine FHL1 selon les patients. Une expérience de différenciation musculaire utilisant des myoblastes de 2 patients versus un sujet contrôle a montré que les cellules s'allongeaient bien mais fusionnaient rarement suggérant un retard sévère de formation des myotubes. En conclusion, FHL1 peut être considéré comme un nouveau gène majeur responsable de l'EDMD liée à l'X. L'identification de ce gène va permettre un diagnostic génétique plus précis pour les patients, ainsi qu'une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la maladie avant d'envisager de futures stratégies thérapeutiques.
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