Résumé :
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Les troubles auditifs représentent un problème majeur en santé publique. La France compte plus de 6 millions de personnes concernées par une déficience de l'audition. On estime aussi qu'un enfant sur 800 nait avec une surdité d'origine génétique. Les déficiences auditives sont de deux types, selon le site de l'atteinte. Une déficience auditive de transmission (surdité de transmission) est liée à une atteinte de l'oreille externe ou moyenne. Ce type de pathologie otologique est souvent curable médicalement ou chirurgicalement. En revanche, le principal problème réside dans la déficience auditive d'origine neurosensorielle (surdité dite de perception), liée aux troubles de l'oreille interne, la cochlée. Pour ce type de pathologie, aucune thérapie visant à remplacer les cellules ciliées ou les neurones auditifs endommagés n'est disponible aujourd'hui. Les structures neurosensorielles de l'oreille interne sont détruites par le bruit, les médicaments ototoxiques (antibiotiques, anticancéreux), les infections, ou disparaissent progressivement avec l'âge. Chez le mammifère, y compris l'homme, elles ne sont pas remplacées et les déficits fonctionnels occasionnés sont définitifs. L'objectif de mon projet de thèse est d'abord d'identifier, isoler et maintenir en survie des cellules souches de l'oreille interne. Puis, il s'agira de les caractériser selon leurs capacités d'auro-renouvellement et de différenciation en plusieurs types cellulaires. Ensuite, j'explorerai les possibilités de transplantation de ces cellules souches, c'est-à-dire leur potentiel à remplacer les cellules ciliées ou les neurones auditifs dans des modèles de surdité neurosensorielle in vitro et in vivo. Au cours de mes premiers travaux, j'ai mis en évidence l'existence d'une population de cellules souches au niveau de l'oreille interne de la souris postnatale. Ce résultat original a été obtenu en utilisant une technique de tri cellulaire par FACS (Fluorescence activated cell sorting) nommée "la side population". Ensuite, j'ai pu montrer que ces cellules souches isolées sont capables de proliférer et de produire des cellules ciliées et des cellules de soutien, dans des conditions de différenciation in vitro (Savary et al. 2007 Stem Cells 25:332-339). J'ai aussi identifié, par des expériences de perte et de gain de fonction, une voie de signalisation majeure, la voie de signalisation Notch, à l'origine de leur auto-renouvellement et de leur différenciation en phénotype sensoriel. (Savary et al., 2008 Mechanisms of Development 125:674-686). La suite de mon projet de thèse sera consacrée à tester les effets d'une transplantation de ces cellules 1) dans un modèle de culture organotypique de cochlées de souris lésées par des agents ototoxiques et 2) in vivo dans un modèle murin de surdité génétique humaine (DFNA15). Nos résultats préliminaires démontrent, que les cellules souches/progénitrices greffées dans le modèle de culture organotypique, sont capables de migrer vers le site de lésion, d'intégrer l'épithélium sensoriel et de se différencier en cellules exprimant des marqueurs de cellules ciliées. A terme, les résultats de mon travail de thèse pourraient contribuer au développement d'une nouvelle stratégie de thérapie cellulaire destinée à lutter contre les troubles de l'audition ayant pour origine la perte des structures sensorielles de l'oreille interne.
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