Résumé :
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La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est la pathologie musculaire la plus fréquente chez l'adulte. C'est une pathologie autosomale dominante à caractère multisystémique touchant de nombreux organes. La mutation est une expansion anormale du triplet CTG dans la partie 3' UTR du gène DMPK. Bien que le transcrit muté soit normalement épissé et polyadénylé, il n'est pas exporté dans le cytoplasme mais reste dans le noyau où il s'agrège pour former des foci. La DM1 a constitué le premier exemple d'une nouvelle classe de maladies dues à un gain de fonction des ARN, où la rétention de l'allèle muté dans le noyau entraine par un mécanisme en trans des perturbations du métabolisme des ARN. L'une des manifestations les mieux caractérisées de l'effet trans-dominant des répétitions CUG, connue sous le terme de spliceopathie est la régulation incorrecte de l'épissage alternatif de plusieurs transcrits exprimés spécifiquement dans le muscle, le coeur, et le cerveau. La dérégulation de l'épissage se traduit, chez l'adulte, par l'expression inappropriée d'isoformes normalement exprimées chez le foetus et qui sont dans l'incapacité de pourvoir à la physiologie de l'adulte. Plusieurs symptômes ont été directement corrélés avec une dérégulation de l'épissage de gènes spécifiques. C'est notamment le cas de la myotonie qui résulte de l'épissage aberrant du gène codant le canal chlore spécifique du muscle. Chez les patients DM1, la dérégulation de l'épissage favorise l'inclusion aberrante d'un exon porteur d'un codon stop prématuré conduisant à l'absence de la protéine. La résistance à l'insuline observée chez les DM1 est également liée à un défaut d'épissage. Celui ci intéresse le gène codant le récepteur à l'insuline dont l'épissage alternatif au cours du développement bascule d'une forme ayant moins d'affinité pour l'insuline (foetus) vers une forme ayant plus d'affinité (adulte). Chez les DM1 c'est la forme présentant moins d'affinité pour l'insuline qui est ré exprimée chez l'adulte. A ce jour plus d'une vingtaine de transcrits dont l'épissage est aberrant ont été répertoriés chez les patients DM1, avec dans la majorité des cas un retour vers des isoformes foetales. La dérégulation de l'épissage est liée à une altération de l'activité de facteurs d'épissage dont deux sont à l'heure actuelle connus, MBNL1 et CELF1. Il a été montré que les répétitions CUG provoquent une agrégation de la protéine MBNL1 au niveau des foci, entrainant sa déplétion du nucléoplasme. En revanche, CELF1 voit son activité augmentée par un mécanisme encore mal compris. Ces deux facteurs aux fonctions antagonistes régulent l'épissage alternatif de plusieurs transcrits qui sont dérégulés chez les patients DM1. C'est la rupture de l'équilibre entre ces deux facteurs qui serait à l'origine de la dérégulation de l'épissage chez les patients DM1.
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