Résumé :
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La Dystrophie Myotonique de type I (DM1) est une des maladies neuromusculaires les plus fréquentes chez l'adulte. La mutation responsable de cette maladie autosomique dominante est une expansion de triplets CTG localisée dans la région 3' non-codante du gène DMPK. Les manifestations cliniques (faiblesse et atrophie progressive des muscles squelettiques, myotonie, défauts de conduction cardiaque, atteintes du système nerveux central et multisystémiques) apparaissent à partir d'une centaine de répétitions et globalement, il existe une corrélation entre le nombre de répétition CTG et la sévérité des symptômes. Actuellement il n'existe pas de traitement pour cette maladie. L'étude des mécanismes physiopathologiques impliqués dans le développement de cette maladie a permis de faire émerger la DM1 comme faisant partie d'une nouvelle famille de maladies à gain-de-fonction des ARNs. En effet il a été montré que le processus pathologique requiert l'expression des ARNm mutés de la DMPK contenant des expansions CUG (ARNm-CUGexp). Ces ARNm-CUGexp ne sont pas exportés dans le cytoplasme, mais sont retenus dans le noyau sous forme d'agrégats ribonucléoprotéique ou foci. Le gain-de-fonction causé par la rétention nucléaire des ARNm-CUGexp a pour conséquences des effets trans-dominants, notamment sur le métabolisme d'ARNs hétérologues. Ainsi des défauts d'épissage alternatif sont retrouvés dans les tissus DM1 suite à une altération par les ARNm-CUGexp de l'activité de certaines protéines de liaison aux ARNs comme les facteurs d'épissage MBNL1 et CUGBP1. Des symptômes cliniques comme la myotonie et la faiblesse musculaire observées chez les patients DM1 ont été associés aux défauts de maturation des ARN pré-messagers du canal chlore muscle spécifique et de BIN1, respectivement. Le ciblage des ARNm-CUGexp qui apparaissent comme centraux dans la physiopathologie de la DM1, a été proposé comme une stratégie thérapeutique prometteuse pour cette maladie à gain-de-fonction des ARNs. Différents types d'approches (géniques, pharmaco-géniques ou pharmacologiques) visant à inhiber la toxicité induite par l'expression de ces ARNm-CUGexp sont actuellement en développement. Ces approches seront discutées et un tour d'horizon des stratégies à visée thérapeutique pour la DM1 sera proposé.
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