Résumé :
|
INTRODUCTION : La dystrophie myotonique de type 1 (DM1) est une maladie multisystémique caractérisée chez l'adulte par une cataracte, une myotonie, une faiblesse musculaire et des troubles cognitifs et du comportement. Dans la forme congénitale (CDM), la plus sévère, les nouveau-nés présentent une hypotonie, des difficultés de succion et de déglutition, ainsi que des problèmes cardio-respiratoires responsables de la forte mortalité périnatale. En grandissant, ces enfants montrent un retard moteur et intellectuel. Un phénomène d'anticipation est observé au sein des familles touchées par la DM1 qui se traduit par une apparition de plus en plus précoce de la maladie et une aggravation des symptômes au cours des générations. La DM1 est une maladie héréditaire dominante causée par une répétition instable de triplet CTG en 3'UTR du gène DMPK. Le nombre de CTG est lié à la sévérité de la maladie et l'âge d'apparition des symptômes. Il est compris entre 5 et 37 CTG chez un individu sain, supérieur à 50 CTG chez les patients et peut atteindre jusqu'à 4000 CTG dans la CDM. Le principal mécanisme responsable de la DM1 est la toxicité des ARN DMPK mutants engendrant une régulation anormale de l'épissage alternatif, de la traduction d'ARNm et de l'expression de gène. Un second mécanisme, découvert récemment, est la traduction particulière des répétitions CAG, portées par un ARN DMPK antisens, en petits peptides potentiellement toxiques. Les mécanismes responsables de la CDM restent encore inconnus. OBJECTIF : L'objectif a été de caractériser les souris DMSXL, porteuses d'un fragment génomique humain contenant le gène DMPK avec plus de 1000 répétitions, pendant le développement afin de savoir si ces souris pouvaient être utilisées pour étudier les mécanismes de la CDM. METHODE : L'expression des gènes est étudiée par RT-qPCR, les anomalies d'épissage par PCR semi-quantitative et l'agrégation des ARN mutants par FISH. RESULTATS : Les résultats obtenus dans les DMSXL montrent une expression anormale de DMPK, la présence d'un grand nombre de foci, des anomalies d'épissage et une perturbation de l'expression de marqueurs musculaires dès un stade précoce. CONCLUSION : Ces données suggèrent que les DMSXL peuvent être un bon modèle pour la CDM et donc un outil pour étudier ses mécanismes.
|