Titre : | Digenic inheritance of an SMCHD1 mutation and an FSHD-permissive D4Z4 allele causes facioscapulohumeral muscular dystrophy type 2 |
Revue : | Nature genetics, 44, 12 |
Auteurs : | Lemmers RJLF ; Tawil R ; Petek LM ; Balog J ; Block GJ ; Santen GWE ; Amell AM ; van der Vliet PJ ; Almomani R ; Straasheijm KR ; Krom YD ; Klooster R ; Sun Y ; den Dunnen JT ; Helmer Q ; Donlin-Smith CM ; Padberg GW ; van Engelen BGM ; Aartsma Rus AM ; Frants RR ; de Visser M ; Desnuelle C ; Sacconi S ; Filippova GN ; Bakker B ; Bamshad MJ ; Tapscott SJ ; Miller DG ; van der Maarel SM |
Type de document : | Article |
Année de publication : | 2012 |
Pages : | p. 1370-1374 |
Langues: | Anglais |
Mots-clés : | arbre généalogique ; chromatine ; dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale de type 2 ; gène DUX4 ; gène SMCHD1 ; génétique moléculaire ; mutation génétique ; protéine SMCHD1 ; région D4Z4 |
Résumé : |
Accès au résumé PubMed / to PubMed abstract Dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale : des mutations dans le gène SMCHD1 en cause dans la FSH de type 2 La grande majorité des personnes ayant des signes cliniques de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale (FSH) sont atteintes de FSH de type 1 (FSH1) : elles présentent, sur le chromosome 4, une contraction du nombre de répétitions d’une séquence appelée D4Z4. Cette région chromosomique est habituellement constituée de 11 à 100 répétitions de D4Z4, mais, dans la FSH1, le nombre de répétitions est compris entre 1 et 10. A cette diminution du nombre de répétitions sont associées une relaxation de la chromatine et une diminution de la méthylation (hypométhylation) de l’ADN. Cinq pour cent des personnes présentant des signes de dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale sont atteintes de FSH de type 2 (FSH2) : elles n'ont pas de contraction du nombre de répétitions de D4Z4, mais présentent elles aussi une relaxation de la chromatine et une hypométhylation de l’ADN. Chaque séquence D4Z4 contient un gène DUX4. Ce gène DUX4 n’est pas exprimé chez l’adulte alors qu’il est présent dans les muscles des personnes atteintes de FSH. Dans les 2 formes de la maladie, FSH1 et FSH2, il y a, dans le muscle squelettique, une expression de l'ARN messager DUX4. Celle-ci peut avoir lieu grâce notamment à la présence à la fin des répétitions D4Z4 d’un site dit "de polyadénylation" qui stabilise l’ARN messager DUX4 : le chromosome 4 est dit permissif. Par séquençage de l’exome entier, l’équipe de Silvère Van der Maarel a identifié, chez les personnes atteintes de FSH2 ayant une hypométhylation de D4Z4, des mutations pathogéniques dans le gène SMCHD1 (structural maintenance of chromosomes flexible hinge domain containing 1), localisé sur le chromosome 18. Cette mutation n’a pas été observée chez des personnes saines ou des membres de famille FSH, qui, elles, ont un taux de méthylation de D4Z4 normal. Dans son article publié en novembre 2012 dans la revue Nature Genetics, l’équipe hollandaise a également montré que la réduction (à l’aide de shARN ou d’oligonucléotides antisens) du taux de protéine SMCHD1, dans des cellules contrôles, entraine une expression de DUX4 par le chromosome 4 permissif, de façon similaire à celle observée chez les personnes atteintes de FSH2 et indépendamment du nombre de répétitions D4Z4. Le gène SMCHD1 apparaît comme un modificateur épigénétique de la région D4Z4. Ainsi, chez les personnes atteintes de FSH2, qui ont un nombre normal de répétitions D4Z4, l'expression de DUX4 par un chromosome 4 permissif est liée à des mutations dans le gène SMCHD1 qui entraine la relaxation de la chromatine dans la région D4Z4. |
Lien associé : | http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=23143600 |
Pubmed / DOI : | DOI : 10.1038/ng.2454 |
Voir aussi : |
Documents numériques (1)
Nat-genet-2012-44(12)-p1370-4.pdf Adobe Acrobat PDF |