Résumé :
|
Les myopathies à cores représentent collectivement la forme la plus prévalente de myopathie non-dystrophique de l'enfant. Elles n'ont pas de traitement et peuvent être associées à des complications squelettiques et respiratoires potentiellement létales. Leurs bases génétiques ne sont pas complètement caractérisées, mais des mutations de RYR1 ou de SEPN1, codant deux protéines du réticulum sarcoplasmique, sont responsables d'une proportion importante de cas. RYR1 code le récepteur à la ryanodine du muscle squelettique, un composant essentiel du couplage excitation-contraction. SEPN1 code la sélénoprotéine N (SelN), dont le rôle reste en partie inconnu. Nous avons utilisé des modèles ex vivo (cultures primaires de cellules musculaires ou fibroblastes de patients mutés), in vivo (souris KO SEPN1, zebrafish relatively relaxed (ryr)) et in vitro (C2C12 knocked-down par siRNA) de déficience en RyR1 et en SelN pour identifier des voies physiopathologiques altérées pouvant représenter des cibles thérapeutiques dans les myopathies à cores. Par des études biochimiques, protéiques, transcriptionnelles et pharmacologiques, nous avons établi que le stress oxydatif est un mécanisme physiopathologique primaire dans la SEPN1-related myopathy, et que SelN est une protéine clé dans la défense antioxydante dans le muscle humain. Par ailleurs, alors que l'anomalie majeure identifiée dans les myopathies associées aux mutations de RYR1 est un défaut dans le couplage excitation-contraction, nous avons démontré que le stress oxydatif joue aussi un rôle important dans leur pathophysiologie, et que celui-ci est dû à une surproduction de radicaux libres par les mitochondries. Les cellules humaines exprimant des mutations RYR1 ou SEPN1 montrent une survie réduite en conditions oxydantes qui a été totalement restaurée par un pré-traitement avec l'antioxydant N-acetylcystéine (NAC). Nous avons aussi testé l'efficacité in vivo du NAC sur le zebrafish ryr et observé une amélioration radicale du phénotype moteur de ce modèle animal de déficience en RyR1. En conclusion, le stress oxydatif jour un rôle important, primaire et secondaire, dans la physiopathologie des myopathies associées à SEPN1 et à RYR1 respectivement. Le traitement antioxydant par NAC a efficacement corrigé le phénotype aussi bien ex vivo qu'in vivo, et par conséquent représente une première perspective thérapeutique sure, disponible, viable et économique pour les patients atteints de ces myopathies.
|