Titre : | Thérapie génique : un développement sans conteste des techniques |
Revue : | Bulletin Myoline, 100 |
Auteurs : | Biard E ; Braun S |
Type de document : | Publication AFM |
Editeur : | AFM-TELETHON, 01/2009 |
Collection : | Savoir & Comprendre |
Pages : | p 1 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | ataluren ; chien grmd ; dystrophie musculaire de Becker ; dystrophie musculaire de Duchenne ; essai clinique de phase 1 ; essai clinique de phase 1/2 ; injection intraveineuse ; LGMDR5 liée au gamma-sarcoglycane ; méganucléase ; morpholino ; oligonucléotide antisens ; plasmide ; saut d'exon ; snRNP ; souris mdx ; thérapie génique ; tolérance immunitaire ; translecture des codons stop ; vecteur adénoassocié |
Résumé : |
Texte intégral de l'article Depuis les années 1990, époque des premiers essais de thérapie génique, cette voie thérapeutique s'est enrichie de nouvelles techniques permettant de réaliser une " chirurgie du gène ". Celle-ci s'appuie sur trois approches : le saut d'exon par oligonucléotides antisens libres ou vectorisés par AAV, la translecture des codons stop prématurés et les systèmes de recombinaison par méganucléases. Le premier numéro de Myoline, paru en juin/juillet 1992, mentionnait l'avènement de la thérapie génique, une nouvelle voie thérapeutique " visant à introduire dans les cellules l'information génétique qui leur fait défaut ". L'article précisait : " l'utilisation de vecteurs viraux (rétrovirus ou adénovirus) ou l'injection directe de matériel génétique sont autant de techniques envisageables… ". Au cours des années, ces techniques ont été développées et l'on parle, aujourd'hui, de chirurgie du gène. Thérapie génique classique Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), un essai clinique de phase I de thérapie génique par transfert du gène sain (plasmide-dystrophine), a été mené à l'Institut de Myologie en collaboration avec Transgène. Une collaboration franco-américaine travaille à un essai de phase I/II, d'administration intraveineuse du plasmide-dystrophine et d'AAV-microdystrophine dans un membre entier. Généthon mène un essai de tolérance d'une injection intramusculaire d'un AAV1- gamma-sarcoglycane chez des patients atteints de dystrophie musculaire des ceintures de type 2C (LGMD2C ou gamma-sarcoglycanopathie) à l'hôpital de la Pitié-Salpêtrière. Technique du saut d'exon Dans environ 65% des cas de DMD, la mutation dans le gène de la dystrophine entraîne un décalage du cadre de lecture. La technique du saut d'exon vise à récupérer un cadre de lecture opérationnel. Pour induire ce saut d'exon, de petites séquences artificielles d'ARN anti-sens ont été utilisées. Ainsi, le saut d'exon utilisant des oligonucléotides anti-sens ciblant l'exon 51 (PRO051 mis au point par la société de biotechnologie Prosensa) a fait l'objet, en 2006, d'un premier essai de phase I chez 4 patients DMD. Les résultats positifs obtenus (biopsie musculaire : présence d'une quasi-dystrophine chez les patients) ont permis de lancer un essai de phase II du PRO051 administré non plus par voie IM mais par voie sous-cutanée. En 2008, un essai de phase I d'administration locale de morpholinos (molécules synthétiques stables utilisées pour induire le saut d'exon) a démarré, en Angleterre, chez 9 garçons atteints de DMD et âgés de 12 à 16 ans. L'essai se poursuit avec la voie intraveineuse. En 2004, une nouvelle stratégie de saut d'exon (Généthon) a permis d'obtenir chez la souris mdx ... /... p. 4 une restauration efficace et durable de la synthèse de dystrophine. Cette technique associe le saut d'exon par oligonucléotides antisens à une technologie classique de thérapie génique (vectorisation par AAV). La séquence antisens choisie liée à un petit ARN nucléaire naturel, le snRNA dénommé U7 masque, lors de l'épissage, l'exon défectueux et rétablit le cadre de lecture. L'intérêt de cette stratégie est la production stable et continue des oligonucléotides antisens thérapeutiques au sein des fibres musculaires. Depuis, ont été étudiées de nouvelles voies d'administration chez le chien GRMD ainsi qu'un traitement immunomodulateur transitoire visant à supprimer la réaction immunitaire contre l'AAV chez la souris mdx. Codons stop prématurés Trois centres de référence français (Marseille, Nantes et Paris) sont impliqués dans un essai mené par PTC Therapeutics dans 38 centres répartis dans le monde. Cet essai de phase IIb, visant à évaluer la tolérance à long terme et l'efficacité clinique de la molécule PTC124, a inclus 165 patients atteints de DMD/DMB uniquement porteurs d'une mutation nonsens du gène de la dystrophine. Cet essai vise à évaluer l'efficacité sur l'amélioration de la marche, la fonction et la force musculaire et la tolérance à long terme de la molécule PTC124, administrée par voie orale, chez des enfants atteints de DMD ou DMB due à une mutation non-sens (présence d'un codon stop prématuré). Méganucléases Un accord de recherche et de licence a été conclu entre l'AFM et Cellectis pour explorer sur 5 ans la chirurgie du génome par méganucléases. Ce sont des enzymes qui coupent l'ADN en un point très précis pour en réparer une mutation. Une portion saine peut lui être adjointe pour réparer le gène. Cette technique sera développée pour deux gènes candidats : ceux de la bêta-globine et de la dystrophine. SB, EB |
Voir aussi : |
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