Titre : | L'interférence ARN : découverte de nouvelles molécules thérapeutiques ? |
Revue : | Bulletin Myoline, 65 |
Auteurs : | Loux N |
Type de document : | Publication AFM |
Année de publication : | 2003 |
Pages : | p.3 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | ARN interférent ; culture cellulaire ; perspective thérapeutique |
Résumé : |
Texte intégral de l'article : L'interférence ARN est un phénomène récemment mis en évidence, qui consiste à mettre en sommeil un gène de manière ciblée. Il peut potentiellement être utilisé pour inactiver un gène pathogène en agissant sur l'ARN. Ce mécanisme d'interférence ARN ouvre la voie à de nouvelles thérapeutiques non seulement pour les maladies virales et certains cancers, mais aussi pour les maladies génétiques dans lesquelles une expansion de triplets entraîne une accumulation d'ARN aberrants dans le noyau. Les ARN, produits sous forme de simple brin, interviennent à différentes étapes de la synthèse des protéines. L'ARN messager (ARNm) copie l'information génétique portée par l'ADN, pour l'acheminer sur le site de synthèse des protéines. On découvre aujourd'hui le rôle des ARN double brins (ARNdb) dans la régulation de l'expression des gènes. Des fragments d'ARNdb sont capables d'interférer avec la lecture de l'information génétique. Ce phénomène fut d'abord identifié chez les plantes où il constitue un mécanisme de défense naturel. En 1998, il fut montré chez le nématode C. Elegans que les ARNdb pouvaient rendre un gène spécifiquement silencieux par ce phénomène d'interférence ARN. Le mécanisme d'action Chez les plantes ou les invertébrés, l'interférence ARN vise à les protéger des virus, module l'activité des transposons et élimine les produits de transcription aberrants. C'est un processus post-transcriptionnel déclenché par l'intervention d'ARNdb qui mène à l'inactivation d'un gène de manière séquence-spécifique. L'introduction de grands fragments d'ARNdb dans une cellule entraîne leur découpage en petits fragments de 21 à 23 nucléotides (petits ARN interférents), par une enzyme appelée DICER. Ces petits ARN interférents appelés siRNA (small interfering RNA) sont recrutés par un complexe ribonucléasique RISC (RNA induced silencing complex) puis s'associent aux ARNm cellulaires avec lesquelles ils présentent une homologie de séquence. Cette association séquence-spécifique provoque le clivage de " l'ARNm-cible " et conduit à sa dégradation. Ce phénomène est auto-entretenu, uniquement chez les plantes et C. Elegans, grâce à la régénération des siRNA. L'épopée des siRNA Dans les cellules de mammifères en culture, de longs fragments d'ARNdb génèrent une réponse non spécifique qui conduit à l'apoptose de la cellule. Par contre, l'introduction de siRNA synthétiques, de 21 à 23 nucléotides, permet d'inhiber spécifiquement l'expression d'un gène hétérologue (introduit dans la cellule sous forme plasmidique) ainsi que l'expression de gènes endogènes portés par les chromosomes de la cellule. La courte durée de vie des siRNA synthétiques a entraîné le développement de vecteurs viraux et non viraux, véhiculant la séquence d'ADN et permettant la synthèse de siRNA par la cellule. Ces siRNA synthétisés sous forme d'épingle possèdent une efficacité identique à celle des siRNA synthétiques. Des travaux très récents ont montré qu'il était également possible d'inhiber, non seulement un gène hétérologue in vivo chez la souris, mais aussi un gène endogène chromosomique à l'aide de siRNA. Les perspectives thérapeutiques Le mécanisme d'interférence ARN peut potentiellement être utilisé pour inactiver tout ARN pathogène. L'ARN provenant d'agents infectieux comme les virus est concerné : récemment l'injection de siRNA à des cellules humaines en culture a permis de les rendre plus résistantes au virus HIV. Il peut également s'agir d'ARN conduisant à la synthèse d'une protéine impliquée dans la croissance d'une tumeur : l'injection de siRNA dans la tumeur semble bloquer la croissance des cellules cancéreuses. Enfin, cela peut interesser les ARN aberrants présents dans certaines maladies génétiques, caractérisées par une expansion de triplets responsable de l'accumulation d'ARN dans le noyau. |
Voir aussi : |
Documents numériques (1)
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