Titre : | Compte-rendu : colloque de l'association Europrogeria |
Revue : | Bulletin Myoline, 76 |
Auteurs : | Colloque de l'association europrogeria (24-25 septembre 2004; Marseille) ; Biard E |
Type de document : | Publication AFM |
Année de publication : | 01/2005 |
Pages : | p. 2-3 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | Bouches-du-Rhône ; colloque ; lamine ; progeria |
Résumé : |
Texte intégral de l'article : Les 24 et 25 septembre 2004, s'est tenu, à Marseille, le colloque de l'association Europrogeria organisé par le chercheur Nicolas Lévy. Thème de ces deux journées, les lamines et les laminopathies ont été abordées dans leur globalité : structure, fonction, anomalies moléculaires protéiques ainsi que les pathologies induites. Les mutations du gène LMNA codant les lamines A et C sont responsables des laminopathies qui constituent un ensemble de maladies cliniquement et génétiquement hétérogènes. Au demeurant dans la plupart de ces maladies liées à des mutations du gène LMNA, des signes cliniques communs peuvent être observés. Sur le plan phénotypique, les laminopathies constituent plutôt un continuum que des entités distinctes. Lamines et maladies Les lamines A et C s'expriment de façon ubiquitaire. Ce sont des protéines qui constituent les filaments intermédiaires nucléaires. Elles forment la lamina nucléaire, réseau filamenteux qui recouvre la face interne de la membrane nucléaire des cellules. De nombreuses études suggèrent que les lamines A et C sont impliquées dans la réplication de l'ADN, le maintien de l'intégrité structurale de la membrane nucléaire, l'organisation de l'hétérochromatine à l'intérieur du noyau et l'organisation spatiale des pores nucléaires (l'architecture nucléaire et l'organisation de la chromatine jouant un rôle majeur dans le contrôle de l'expression des gènes). De plus, elles sont nécessaires à l'ancrage des protéines à la membrane nucléaire interne. Les premières mutations du gène LMNA ont été identifiées dans des pathologies affectant le muscle strié chez des patients présentant une symptomatologie neuromusculaire et/ou cardiaque (dystrophie musculaire d'Emery Dreyfus ou DMED, dystrophie musculaire des ceintures 1B ou LGMD1B, maladie de Charcot-Marie-Tooth type 2B1 ou CMT2B1, cardiomyopathie dilatée ou CMD). Plus de 100 mutations ont été identifiées, la plupart sont des mutations faux-sens mais aucune corrélation n'a été retrouvée entre la mutation et le phénotype. Une mutation du gène LMNA a aussi été retrouvée dans la lipodystrophie partielle familiale (LPFD), de même dans la dysplasie mandibuloacrale ou MAD. Plus récemment, une mutation de ce même gène a été observée dans des syndromes de vieillissement prématuré parmi lesquels la progeria (Hutchinson Gilford Premature Syndrom ou HGPS) est le plus sévère. Lamines et progéria La progéria est due à des mutations du gène LMNA. La mutation la plus fréquemment observée (identifiée en 2003 par N. Lévy) est une mutation ponctuelle de l'exon 11 de ce gène qui conduit à un défaut de splicing (activation d'un site d'épissage) responsable d'une délétion à l'extrémité 3'. L'analyse par Western Blot montre soit une diminution de la quantité de lamine A, soit une version tronquée de lamine A appelée progérine. Les techniques de coloration des lamines mettent en évidence, dans les fibroblastes, d'importantes anomalies de la structure nucléaire avec des hernies et des interruptions de la membrane nucléaire. Les lamines A/C manquent souvent à un pôle des noyaux et sont observées dans le nucléoplasme sous forme de foci ou répartie de façon homogène. Ces anomalies sont retrouvées chez certains patients présentant une progéria typique mais sans mutation du gène LMNA. Ceci suggère que la maladie est génétiquement hétérogène et qu'au moins un autre gène, impliqué dans le métabolisme ou la maturation des lamines, fonctionne mal. Cette hypothèse est confirmée par l'étude de modèles animaux knock out pour des gènes intervenant dans la maturation de la prélamine en lamine. Animaux modèles Chez la souris modèle de progéria, on note une perte de la graisse sous-cutanée, une diminution de la densité osseuse, un faible développement musculaire, un retard de croissance et une mort prématurée. Les membranes nucléaires de cellules issues de souris Lmna-/- comparée à celles de souris normales montrent une fragilité accrue qui pourrait expliquer les dommages nucléaires et la mort cellulaire. Chez la souris FACE-1-/- (gène ZMPSTE24,codant une métalloprotéine impliquée dans la maturation de la prélamine A en lamine A), il existe une activation du programme de sénescence dans les cellules mésenchymateuses. Les symptômes observés sont semblables à ceux de la progéria chez l'homme. |
Voir aussi : |
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