Titre : | Compte-rendu : réseau des myopathies des ceintures |
Revue : | Bulletin Myoline, 77 |
Auteurs : | Réunion annuelle du réseau des myopathies des cientures (22 décembre 2004; Paris, Institut de Myologie) ; Reis A |
Type de document : | Publication AFM |
Année de publication : | 03/2005 |
Pages : | p. 2-3 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | adulte ; cardiomyopathie dilatée ; collaboration scientifique ; colloque ; desmine ; dystrophie musculaire congénitale forme hypertrophique progressive ; dystrophie musculaire des ceintures ; essai clinique de phase 1 ; essai multicentrique ; gène DYSF ; gène FKRP ; hétérozygote ; histoire naturelle de la maladie ; homozygote ; Institut de myologie ; insuffisance respiratoire ; LGMDR1 liée à la calpaïne-3 ; LGMDR2 liée à la dysferline ; LGMDR5 liée au gamma-sarcoglycane ; LGMDR9 liée à FKRP ; maladie de Pompe à début précoce ; myopathie distale de type Miyoshi ; tableau clinique ; vecteur adénoassocié |
Résumé : |
Texte intégral de l'article : Le 22 décembre 2004, s'est tenue, à l'Institut de Myologie, la réunion annuelle du réseau des myopathies des ceintures (LGMD). Médecins et chercheurs ont fait le point sur les projets prévus et en cours. Ont notamment été abordées les calpaïnopathies et les dysferlinopathies ainsi que les LGMD 2I et 2C. Dans l'objectif d'une thérapie génique dans les calpaïnopathies et plus généralement dans les myopathies des ceintures, des études menées à Généthon ont permis de sélectionner le sérotype AAV2/1 et le promoteur de la desmine comme respectivement le vecteur viral et le promoteur les plus intéressants. L'évaluation de l'expression de l'ARNm et de la protéine, de la tolérance et de la restauration fonctionnelle est actuellement en cours chez l'animal. Pour la détermination de la cible thérapeutique, une étude clinique multicentrique de l'histoire naturelle des calpaïnopathies a été démarrée à la fin de l'année 2004 conjointement à l'Institut de Myologie, à San Sebastian et à l'île de la Réunion. Parmi les dysferlinopathies (présence de mutations du gène DYSF) deux entités cliniques prédominent : la dystrophie musculaire des ceintures type 2B (LGMD 2B) et la myopathie de Miyoshi. Une étude incluant 55 patients, originaires de France mais aussi de différentes zones géographiques, a permis d'identifier 3 groupes phénotypiques principaux : Myopathie de Miyoshi (38% des patients), atteinte proximo-distale (26%) et LGMD pseudo-métabolique (23%). LGMD2I : le cœur ciblé Les mutations du gène FKRP (Fukutin-related protein), localisé en 19q, sont responsables de la LGMD2I et de la DMC1C, une dystrophie musculaire congénitale avec déficit secondaire en mérosine. Elles entraînent aussi un déficit secondaire en a-dystroglycane par défaut de glycosylation. Les transcrits du gène FKRP sont exprimés essentiellement dans le muscle strié squelettique et le cœur. Une cardiomyopathie dilatée est présente dans 50% des cas et une insuffisance respiratoire dans 20% des cas. La maladie est plus sévère chez les patients hétérozygotes composites. Une étude prospective, multicentrique (Institut de Myologie et Hôpital Cochin-Paris, l'Hôpital R. Salengro-Lille) sur l'évaluation de l'atteinte cardiaque dans la LGMD2I est en cours. Les données recueillies chez 21 patients (11 femmes et 10 hommes), porteurs de 2 mutations différentes dans le gène FKRP, sont rapportées. Les patients sont âgés en moyenne de 33 ans (de 21 à 59 ans) et l'âge moyen de début de la maladie est de 11 ans (de 4 à 30 ans). Les signes initiaux ne différent pas entre les hétérozygotes et les homozygotes à l'exception de l'intolérance à l'effort, seulement retrouvée chez 4 patients homozygotes. Une forme familiale est notée chez 12 patients (issus de 5 familles). Parmi 9 patients présentant une forme sévère, 6 sont hétérozygotes et parmi les 12 atteints d'une forme modérée, 9 sont homozygotes. L'atteinte cardiaque est confirmée chez 14 patients (66%). La capacité vitale est inférieure à 60% chez 8 patients (6 hétérozygotes) et supérieure à 60% chez 10 autres (9 homozygotes). LGMD2C : essai en préparation La g-sarcoglycanopathie est une myopathie des ceintures caractérisée par l'absence ou la très forte réduction d'une protéine transmembranaire, la g-sarcoglycane (gène sur le chromosome 13). Les études pré-cliniques de thérapie génique (Généthon) ont permis de sélectionner le vecteur viral recombinant (rAAV2/1) non replicable exprimant le gène humain de la g-sarcoglycane sous le contrôle d'un promoteur desmine. Un essai clinique est prévu à l'Hôpital Pitié-Salpêtrière (Institut de Myologie et service de Médecine Interne du Pr Herson). Il s'agit d'une étude de phase I, ouverte, en escalade de dose, sans bras placebo. Outre l'âge supérieur ou égal à 15 ans, les patients inclus devront avoir un diagnostic de LGMD 2C confirmé par la présence de la mutation de l525T sur le gène de la g-sarcoglycane à l'état homozygote ou un Western blot compatible. Une biopsie musculaire sera effectuée avant l'inclusion. Une insuffisance respiratoire ou cardiaque sévère constitue un critère d'exclusion. L'administration se fera par injection intramusculaire unique au niveau du muscle radial. L'objectif principal est d'évaluer la tolérance de la méthode, les objectifs secondaires étant, notamment, l'évaluation de l'efficacité de la transduction et de l'expression et de la distribution du transgène. Des contacts préliminaires ont été établis avec l'AFSSAPS et les études de toxicologie chez l'animal viennent de démarrer. |
Voir aussi : |
Documents numériques (1)
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