Titre : | Compte-rendu du 6ème colloque franco-japonais |
Revue : | Bulletin Myoline, 79 |
Auteurs : | Collectif ; Reis A |
Type de document : | Publication AFM |
Année de publication : | 07/2005 |
Pages : | p. 2-3 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | animal transgénique ; chien cxmd ; colloque ; dystrophie musculaire de Duchenne ; fukutine ; gène lacZ ; gène SELENON ; gène SGCA ; Institut de myologie ; LGMDR3 liée à l'alpha-sarcoglycane ; mutation génétique ; myopathie à multiminicores liée à la sélénoprotéine N1 ; Myopathie avec surcharge en desmine et inclusions de corps de Mallory ; oligonucléotide antisens ; perspective thérapeutique ; saut d'exon ; sélénoprotéine ; souris mdx ; souris modèle ; syndrome de la colonne raide ; thérapie génique ; vecteur adénoassocié |
Résumé : |
Texte intégral de l'article : Reflet de la collaboration entre le Japon et la France dans les maladies neuromusculaires, le 6e Colloque franco-japonais s'est tenu cette année, à Paris. Orienté notamment vers les thérapies, il a réuni, les 1er et 2 juillet à l'Institut de Myologie, environ quatre vingt participants venus des deux pays. La dystrophie musculaire à colonne raide ou rigid spine (RSMD), la myopathie congénitale à multi-minicore et la myopathie liée à la desmine avec des inclusions de type corps de Mallory constituent une nouvelle entité nosologique appelée sélénopathies. Ce sont des myopathies à début précoce liées à des mutations du gène codant la sélénoprotéine N (SEPN1). Cette protéine contient un résidu sélénocystéine inséré dans le codon UGA de l'exon 10. Une étude française incluant 80 patients atteints de sélénopathies a identifié 48 mutations du gène SNEP1. Plusieurs de ces mutations empêchent la formation des structures en boucle de l'ARN (stem-loop structures) et de ce fait, l'incorporation du résidu sélénocystéine. Il en résulte une absence de synthèse de la sélénoprotéine N. La dystrophie musculaire de Fukuyama (gène de la fukutine), le syndrome muscle-œil-cerveau (gène POMGnT1), le syndrome de Walker-Warburg (gène POMT1) et la dystrophie musculaire congénitale 1C (gène LARGE) sont des dystrophies musculaires congénitales (DMC) caractérisées par un déficit en glycosylation de l'alpha-dystroglycane (alphaDG): Or, seuls les gènes POMGnT1 et POMT1 possèdent une activité glycosyltransférase intrinsèque (nécessaire à la glycosylation de l'alphaDG). Les résultats de travaux japonais permettent d'expliquer l'implication de la fukutine dans la glycosylation de l'aphaDG. Ils ont montré que la fukutine est capable d'interagir avec POMTGnT1 (formation d'un complexe fukutine/POMGnT1) et ainsi de moduler son activité enzymatique. En effet, en absence de fukutine, l'activité glycosyltransférase de la POMGnT1 diminue d'environ 30%. LGMD 2D : piste thérapeutique La dystrophie musculaire des ceintures de type 2D (LGMD 2D) est due à des mutations dans le gène de l'alpha-sarcoglycane (alpha-SG), protéine transmembranaire participant au complexe protéique lié à la dystrophine. Les travaux de chercheurs japonais ont confirmé que l'expression de l'epsilon-sarcoglycane ou e-SG (protéine homologue de l'e-SG musculaire) pourrait compenser les modifications pathologiques de l'a-SG. Des lignées de souris transgéniques surexprimant l'a-SG dans les muscles squelettiques ont été créées. Chez ces animaux, la surexpression de l'e-SG a induit une substitution de l'a-SG par l'e-SG dans le complexe "sarcoglycanes" membranaire des fibres musculaires squelettiques, sans provoquer d'anomalies significatives. Par ailleurs, la surexpression de l'eSG chez les souris modèles de la LGMD 2D (déficientes en a-SG) améliore le phénotype musculaire. Elle représente donc une stratégie thérapeutique intéressante dans la LGMD 2D. DMD : saut d'exon En utilisant la technique du saut d'exon, une équipe française(1) a rétabli la production d'une dystrophine tronquée mais fonctionnelle chez la souris mdx. Par l'intermédiaire d'un vecteur AAV (adeno associated Virus), une séquence antisens (dirigée contre l'exon 23) liée à U7 (petit ARN nucléaire naturel) a été administré (par injection intra-musculaire ou perfusion intra-artérielle) chez la souris. Masquant l'exon 23 défectueux, cette séquence a rétabli le cadre de lecture et restauré l'expression de la dystrophine dans la plupart des fibres musculaires. Un an après, le niveau d'expression de la protéine est toujours stable. La même équipe a commencé à appliquer cette technique du saut d'exon chez le chien GRMD (modèle de la dystrophie musculaire de Duchenne ou DMD), pour lequel, il est nécessaire de "sauter" plusieurs exons (saut multi-exons) pour rétablir le cadre de lecture. Les premiers résultats montrent que plusieurs milliers de fibres musculaires sont restaurées au site d'injection et l'absence de réponse immunitaire. DMD : thérapie génique Utilisé pour le transfert de gène, le vecteur AAV (associated adeno virus) de type 2, couplé au gène rapporteur lacZ, a été injecté dans des muscles squelettiques de chiens sains par une équipe japonaise. Il a été observé une transduction de faible efficacité et une infiltration cellulaire importante, signe d'une réaction excessive du système immunitaire à élucider avant d'envisager un traitement chez les patients atteints de DMD. (1) Myoline, 2004, 75 : 1 |
Voir aussi : |
Documents numériques (1)
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