Titre : | Saut d'exon dans la DMD - Premier essai de phase I avec des oligonucléotides antisens |
Revue : | Bulletin Myoline, 89 |
Auteurs : | Brignol TN ; Biard E ; Braun S |
Type de document : | Publication AFM |
Année de publication : | 03/2007 |
Pages : | p. 1 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | biopsie ; dystrophie musculaire de Duchenne ; dystrophine ; essai clinique de phase 1 ; force musculaire ; humain ; injection intramusculaire ; injection intraveineuse ; oligonucléotide antisens ; Pays-Bas ; saut d'exon ; souris ; thérapie génique ; tolérance immunitaire |
Résumé : |
Texte intégral de l'article : En mai 2006, le laboratoire hollandais Prosensa et l’Université de Leiden (Pays-Bas) ont lancé le premier essai de thérapie génique utilisant un oligonucléotide anti-sens chez des patients atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Des résultats préliminaires ont été récemment communiqués au cours d’un workshop de l’ENMC. Dans environ 65% des cas de dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la mutation dans le gène de la dystrophine entraîne un décalage du cadre de lecture. La technique du saut d’exon(1) vise à récupérer un cadre de lecture opérationnel. La dystrophine produite est plus courte mais fonctionnelle. Pour induire un saut d’exon, on utilise des petites séquences artificielles d’ARN antisens ou (oligonucléotides anti-sens). Essai hollandais de phase I Une équipe hollandaise réalise un essai visant à évaluer la faisabilité et la tolérance d’une injection IM d’oligonucléotides anti-sens de synthèse (2’Ométhyl phosphorothioates) chez 4 patients atteints de DMD. Le premier patient âgé de 10 ans présente une délétion de l’exon 50, le deuxième et le troisième âgés de 13 ans ont l’un, une délétion 48-50 et l’autre, une délétion 49-50, le quatrième âgé de 11 ans porte une délétion 52. L’injection d’oligonucléotides anti-sens est faite dans trois directions (en triangle) et au niveau de quatre sites sur 1,5 cm (800µl au total injectés). La force musculaire est évaluée par l’échelle du MRC (Medical Research Council). Des résultats positifs Afin de retrouver les sites d’injection, deux petits tatouages sont pratiqués. Une biopsie musculaire de la zone injectée est effectuée 4 semaines après l’administration intramusculaire des oligonucléotides antisens. L’étude immunohistochimique et le Western blot montrent une quasi-dystrophine chez les quatre patients, même si le Western blot montre un résultat quasi négatif pour le troisième patient. La RT-PCR, mettant en évidence l’ARN messager est positive pour les quatre patients. Aucun effet secondaire n’a été enregistré et la force musculaire n’a pas été altérée par cette injection. L’efficacité sur le plan de l’expression de la quasi-dystrophine semble meilleure que chez la souris mdx (selon l’équipe hollandaise). Vers une administration systémique Les études menées chez la souris mdx montrent que l’incorporation des oligonucléotides antisens dans les muscles semble très supérieure dans les muscles malades comparativement aux muscles sains. La biodistribution de ces oligonucléotides dans l’ensemble de l’organisme est encore en cours d’étude, elle semble cependant très généralisée. Des souris traitées par 3x100mg/kg par voie intraveineuse pendant 6 semaines montrent environ 25% de saut d’exon et une amélioration de la motricité. L’équipe hollandaise envisage dès maintenant une administration par voie intraveineuse chez l’homme et ce, fin 2007-début 2008. L’objectif est de réaliser un essai multicentrique ouvert, à des doses croissantes, ciblant l’exon 51. Le rythme de répétition des administrations et leur nombre sera déterminé par les études de toxicité en cours (résultats dans quelques mois). Dans un deuxième temps, un autre exon muté (chez d’autres patients) sera ciblé. Si les résultats s’avèrent positifs pour ces deux exons, le laboratoire hollandais Prosensa proposera des oligonucléotides antisens pour les huit groupes majeurs de délétions représentant 70% des patients DMD. (1) Par la technique du saut d’exon, les ARN anti-sens se fi xent à des endroits spécifi ques de l’ARN pré-messager (pouvant couvrir un ou plusieurs exons) et permettent de “couper” la zone responsable de ce décalage de lecture. |
Voir aussi : |
Documents numériques (1)
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