Titre : | Méganucléases : Un programme de Chirurgie génomique |
Revue : | Bulletin Myoline, 98 |
Auteurs : | Colloque sans nom ; Braun S |
Type de document : | Publication AFM |
Editeur : | AFM-TELETHON, 09/2008 |
Collection : | Savoir & Comprendre |
Pages : | p. 3 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | dystrophine ; méganucléase ; recherche biomédicale ; thérapie génique |
Résumé : | Texte intégral de l'article Un accord de recherche et de licence a été récemment conclu entre l'AFM et la société de biotechnologies française Cellectis pour développer sur 5 ans la chirurgie du génome par méganucléases. Ce sont des enzymes qui coupent l'ADN en un point très précis pour en réparer une mutation. Une portion saine peut lui être adjointe pour réparer le gène. Dans un premier temps, cette technique sera développée pour 2 gènes candidats : celui de la bêta-globine et celui de la dystrophine. Développée depuis 2000 par Cellectis, société d'ingénierie rationnelle du génome spécialisée dans la production de "systèmes de recombinaison par méganucléases" (MRS), la chirurgie du génome est devenue une réalité industrielle destinée à une large gamme d'applications. Des enzymes spécifiques : ciseaux moléculaires Les méganucléases, dont la spécificité est modifiée à façon, sont des enzymes de la famille des endonucléases. Elles coupent avec précision, tels des ciseaux moléculaires, une portion d'ADN en un endroit spécifique de l'ADN double brin. Parallèlement, peut être introduite dans la cellule une copie de ce gène sans la mutation (ADN appelé "matrice de réparation"). Cette matrice nucléique peut se recombiner avec l'ADN malade pour restituer un gène correct. Ainsi, en alliant la capacité des méganucléases à "couper" l'ADN sur un gène spécifi que à la possibilité de "coller" la matrice de réparation à l'endroit de la coupure, il est possible d'obtenir une réparation exacte et défi nitive du gène par recombinaison homologue. Cette technologie d'ingénierie du génome permet une réécriture très précise des séquences génétiques. Grâce à une plateforme de criblage à haut débit, les méganu- cléases à façon peuvent être fabriquées pour réaliser une véritable microchirurgie de gènes. Leur conception, qui est fondée sur une banque de données comprenant les variants de méganucléases, permet la production de méganucléases pour la plupart des gènes. En effet, on trouve une séquence clivable (c'està- dire une séquence qui pourrait être coupée par une méganucléase modifiée avec une bonne probabilité de succès) en moyenne tous les mille paires de bases (le génome humain compte environ 3 milliards de paires de bases). Une autre approche de thérapie génique Les méganucléases peuvent être utilisées pour une large gamme d'applications biotechnologiques (création de plantes ou animaux transgéniqes) et médicales : immunodéficiences innées, maladies génétiques monogéniques, certaines formes de cancers, infections virales (hépatite B, VIH) et autres indications thérapeutiques (dégénérescences et lésions traitées par thérapie cellulaire,…). Pour l'instant, des études confrontant les "systèmes de recombinaison par les méganucléases" aux cellules de patients sont en cours. En 2007, une méganucléase à but thérapeutique thérapeutique a été conçue pour cibler le gène IL2RG responsable d'une immunodéfi cience sévère liée au chromosome X (enfants-bulles X-SCID). Deux autres méganucléases sont capables d'induire une coupure unique double-brin dans différentes régions du gène du xeroderma pigmentosum (XPC) et de plusieurs dizaines de lignées de cellules isolées de patients XPC. Pour les maladies monogéniques, la correction génique induite par les méganucléases apparaît comme une alternative aux approches classiques de thérapie génique, souvent basées sur des transferts de gènes par des vecteurs viraux. Un programme déjà lancé Le programme lancé par l'AFM et Cellectis prévoit la fabrication de méganucléases spécifi ques pour 7 gènes cibles sur une période de 5 ans, dont dans l'immédiat, les gènes de la bêta-globine, muté dans la drépanocytose et la bêta-thalassémie et celui de la dystrophine, impliqué dans les dystrophies musculaires de Duchenne et de Becker. Elles devront être validées par des études pré-cliniques sur des systèmes cellulaires et animaux avant leur application clinique. |
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