Titre : | Maladies neuromusculaires : Contrôle de la masse musculaire par des voies de signalisation |
Revue : | Bulletin Myoline, 99 |
Auteurs : | VIèmes Journées de la Société Française de Myologie SFM (22-23 octobre 2008; Lausanne (Suisse)) |
Type de document : | Publication AFM |
Editeur : | AFM-TELETHON, 11/2008 |
Collection : | Savoir & Comprendre |
Pages : | p. 1 |
Langues: | Français |
Mots-clés : | autophagie ; colloque ; corticoïde ; dystrophie musculaire de Duchenne ; force musculaire ; gène PRKAG2 ; IGF1 ; innervation ; masse musculaire ; métabolisme énergétique ; myoblaste ; myostatine ; protéine kinase B ; protéolyse musculaire ; signalisation intercellulaire ; sirtuine ; souris modèle ; synthèse protéique |
Résumé : | Texte intégral de l'article Les 22 et 23 octobre derniers, se sont tenues, à Lausanne, les VIèmes Journées annuelles de la Société Française de Myologie dont le thème central était " Contrôle de la masse musculaire ". L'implication de la myostatine, régulateur négatif et de mTOR, au carrefour du contrôle de la masse musculaire et du métabolisme énergétique a été développée. La masse musculaire est largement régulée par des voies de signalisation contrôlant l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines myofi brillaires. L'activation ou l'inhibition de ces voies de signalisation pourra, en fonction des conditions, augmenter ou diminuer le volume musculaire. Un régulateur négatif La voie insulin-like growth factor ou IGF1/protéine kinase B ou Akt/mammalian target of rapamycin ou mTOR apparaît comme un élément clef dans la régulation de cet équilibre en exerçant à la fois un contrôle positif sur l'initiation de la traduction et un contrôle négatif sur la protéolyse protéasomale et l'autophagie lysosomale. Par opposition, la myostatine apparaît comme étant la contre-partie catabolique à l'action anabolique d'IGF-1. La myostatine cible un certain nombre de réseaux de signalisation impliqués dans la régulation de la masse musculaire, notamment la voie de signalisation Akt/mTOR. Elle est un régulateur négatif de l'activité des myoblastes, elle inhibe la différenciation myogénique et exerce un contrôle négatif sur le renouvellement cellulaire. L'hypertrophie musculaire générée par le blocage ou l'absence de myostatine est indépendante de l'activité des cellules satellites. La fonctionnalité d'un tel muscle hypertrophique est compromise chez les souris KO en myostatine sédentaires et partiellement améliorée chez ces souris KO à l'exercice. Par ailleurs, le blocage de la myostatine ne confère aucun effet protectif sur la masse et la force du muscle dénervé. Une étude menée chez des souris adultes mâles a montré que l'innervation est indispensable à la myostatine pour qu'elle puisse agir sur la taille et la force du muscle squelettique. L'innervation du muscle est donc nécessaire à la conception d'une thérapie fondée sur le blocage de la myostatine, rendant ainsi inéligible les pathologies induites par une dégénérescence neuronale, telle que l'amyotrophie spinale. mTOR : un rôle central Deux systèmes enzymatiques complexes, AMPK (AMP-activated protein kinase) et Sirt1 (sirtuine1) ont été identifi és comme répondant à des variations du statut énergétique intracellulaire, en percevant respectivement des variations du rapport AMP/ATP et du rapport NAD+/NADH. Le statut énergétique, via ces systèmes, infl ue sur le contrôle de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines, les évènements moléculaires de la synthèse des protéines étant très coûteux en énergie. L'AMPK assure l'activation de tous les systèmes producteurs d'ATP et l'inhibition des processus consommateurs d'ATP. L'activité AMPK réprime la signalisation IGF1 en inhibant l'activité mTOR ; deux mécanismes sont proposés, une stabilisation du complexe TSC1/TSC2 (tuberous sclerosis complex) par une phosphorylation spécifique induite par l'AMPK et/ou une activation de l'expression des ubiquitines ligases MAfbx et MuRF-1. Le facteur REDD1, produit en réponse au stress et induit par la déplétion énergétique, inhibe les processus consommateurs en favorisant l'action inhibitrice de TSC2 sur mTOR. Il existe une interaction entre la signalisation IGF-1 et AMPK (existence d'une boucle de régulation en retour). Akt joue un rôle important pour le transport intracellulaire des macronutriments tels que le glucose, les acides aminés et S6K1 (p70 ribosomal protein S6 kinase 1) exerce un contrôle négatif sur l'activité AMPK. Sirt1 (sirtuin1), de la famille des histones déacétylases, semble inhiber la signalisation IGF1/Akt/mTOR. Sirt1 stimule la transcription du gène IGFBP-1, une des protéines de liaison d'IGF1 et améliore l'activité transcriptionnelle des protéines Foxo. La présence de Sirt1 est nécessaire pour induire l'autophagie. L'activité déacétylase est déterminante. mTOR, au carrefour du contrôle de la masse musculaire et du métabolisme énergétique, joue un rôle central dans la régulation de la masse musculaire. Son absence dans le muscle squelettique conduit à des altérations importantes des capacités oxydatives et de l'expression de gènes du métabolisme énergétique. De l'action des stéroïdes Sur le muscle sain, les corticostéroïdes entraînent une atrophie musculaire qui touche principalement les fibres II. Ils peuvent agir en modifiant la production d'IGF1, en stimulant la production de myostatine. Ils sont cependant efficaces dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD) pour améliorer la force musculaire. |
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