Résumé :
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Les dystrophies musculaires des ceintures (LGMD ou Limb Girdle Muscular Dystrophy) sont un groupe de maladies génétiques cliniquement hétérogènes et caractérisées par une atrophie et une faiblesse progressive des muscles des ceintures. La première localisation d'une forme récessive avait été déterminée en 15q15.1-q21.1 grâce à l'étude d'un groupe de familles réunionnaises. Cette thèse relate l'identification du gène correspondant, réalisée par clonage positionnel. Après construction de cartes physiques, restriction de l'intervalle candidat par analyse génétique et recherche de gènes présents dans la région, l'identification de mutations chez des patients LGMD2A a permis de démontrer l'implication du gène codant pour une protéase intracellulaire, la calpaïne 3 spécifique du muscle squelettique comme étant le site génétique responsable de cette forme de dystrophie des ceintures. L'analyse systématique de ce gène a conduit à l'identification de 50 mutations différentes dans des familles de toutes origines, démontrant la grande variété des défauts moléculaires. Afin de pouvoir entreprendre des études chez l'animal, nous avons ensuite caractérisé la séquence de l'ADNc de souris et d'une partie de l'organisation génomique du gène correspondant. Ces informations ont servi à la construction d'un modèle murin de la maladie par recombinaison homologue. Ces travaux ont démontré, par l'implication de CANP3 dans LGMD2A, l'existence d'un nouveau mécanisme conduisant à un processus dystrophique par opposition à des défauts dans des protéines structurales de la membrane musculaire présents dans les autres myopathies.
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