Résumé :
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La dystrophie musculaire de Duchenne, maladie héréditaire causée par la mutation du gène codant la protéine appelée dystrophine, se caractérise par une dégénérescence musculaire progressive et létale. Présentement, c'est une maladie incurable. La transplantation de cellules myogéniques (TM) est une des approches thérapeutiques envisagées pour améliorer la condition et l'espérance de vie des patients. Cette thérapie consiste à prélever des myoblastes d'un donneur sain et de les transplanter dans les muscles d'un patient dystrophique. Cette approche comporte plusieurs difficultés, dont la survie des myoblastes post-transplantation. Premièrement, les myoblastes injectés meurent rapidement et massivement, le succès de la transplantation ne reposant alors que sur une faible portion de cellules transplantées. Tous les facteurs impliqués dans cette mortalité cellulaire ne sont pas encore déterminés. Néanmoins, il est établi que la régénération musculaire se base sur les capacités de prolifération et de différenciation des myoblastes. Le premier article de cette thèse propose l'administration de la forme active de la vitamine D3 pour compenser la perte initiale des myoblastes injectés. Nous avons confirmé l'effet mitogénique et morphogénique de la vitamine D3 sur les myoblastes humains permettant ainsi, via son administration, d'augmenter le succès des TMs. La deuxième partie de cette thèse traite du rejet immunitaire lié à la TM allogénique. Actuellement, pour bloquer ce rejet, les approches cliniques proposent une immunosuppression soutenue des patients, se révélant toxique à long terme et augmentant le risque de contracter des maladies iatrogènes. Une autre procédure, moins délétère, repose sur le développement d'une tolérance immunologique, via l'établissement d'un chimérisme hématopoïétique mixte. Pour obtenir ce chimérisme, les procédures existantes nécessitent un lourd conditionnement des patients, incluant l'injection d'anticorps bloquants ou déplétants, ainsi qu'une irradiation pancorporelle. Le deuxième article de ce manuscrit propose l'administration de drogues cytoréductrices, déjà connues et approuvées en clinique. Ce protocole conduit au développement d'un statut de tolérance stable ainsi que le maintien à long terme des TMs. Les travaux effectués au cours de cette thèse proposent donc deux solutions pour circonvenir à la destruction précoce et plus tardive des myoblastes transplantés. Ces deux approches pourraient réduire l'aspect invasif de l'essai clinique basé sur la TM.
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