Résumé :
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Ce travail de thèse a porté sur le développement d'approches thérapeutiques pour les dysferlinopathies, pathologies dues à un déficit en dysferline, pour lesquelles il n'existe pas de traitement à l'heure actuelle. Nous avons généré et caractérisé un modèle murin déficient en dysferline, B6.A/J-DYSFprmd, pouvant être comparé avec une souche contrôle. Ce modèle présente une atteinte dystrophique dès deux mois et une diminution de l'activité locomotrice est mise en évidence. Dans une approche par transfert de gène dans le muscle, compte-tenu de la taille de l'ADNc de la dysferline, nous avons utilisé la capacité à se concatémériser des vecteurs AAV. Les résultats ont montré une expression stable d'une protéine entière, jusqu'à au moins un an. Cette expression est associée à une amélioration fonctionnelle et phénotypique des animaux traités. Une autre étude a porté sur l'évaluation du potentiel thérapeutique d'une forme courte de dysferline. Les résultats ont montré qu'une protéine tronquée était exprimée et permet une restauration partielle de la fonction de réparation membranaire, mais aucune amélioration phénotypique n'est détectée. Ces résultats suggèrent pour la première fois, une modularité de la dysferline. Finalement, nous avons testé si un déficit en dysferline pouvait être compensé par la surexpression de myoferline. Un modèle murin surexprimant la myoferline a été créé. Celui-ci ne montre pas de signes délétères dus à cette surexpression. Ces souris transgéniques ont ensuite été croisées avec les souris déficientes en dysferline. Une amélioration de la fonction de réparation membranaire est observée, mais le phénotype dystrophique du muscle n'est pas amélioré.
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